Caracterização de deleções e inserções no domínio tirosina quinase do gene BCR-ABL1 em pacientes com LMC em tratamento com inibidores tirosina quinase

Stelzer, Gustavo Trevizani

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dc.contributor.advisor	Freitas, Luciana Mayumi Gutiyama de
dc.contributor.author	Stelzer, Gustavo Trevizani
dc.date.accessioned	2019-03-29T14:16:03Z
dc.date.available	2019-03-29T14:16:03Z
dc.date.issued	2018-12-21
dc.identifier.citation	STELZER, Gustavo Trevizani. Caracterização de deleções e inserções no domínio tirosina quinase do gene BCR-ABL1 em pacientes com LMC em tratamento com inibidores tirosina quinase. 2018. 59 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Biomedicina) - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Instituto Biomédico, Rio de Janeiro, 2018.	pt_BR
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/unirio/12720
dc.description	Orientadora científica: Luciana Mayumi Gutiyama de Freitas	pt_BR
dc.description.sponsorship	n/a	pt_BR
dc.language.iso	Portuguese	pt_BR
dc.rights	openAccess	pt_BR
dc.title	Caracterização de deleções e inserções no domínio tirosina quinase do gene BCR-ABL1 em pacientes com LMC em tratamento com inibidores tirosina quinase	pt_BR
dc.title.alternative	Characterization of deletions and insertions in the tyrosine kinase domain of the BCR-ABL1 gene in patients with CML during treatment with tyrosine kinase inhibitors	pt_BR
dc.type	bachelorThesis	pt_BR
dc.contributor.advisor-co	Santos, Simone Teixeira Bonecker dos
dc.contributor.advisor-co	Santos, Simone Teixeira Bonecker dos
dc.contributor.referee	Mello, Marcia Sarpa de Campos
dc.contributor.referee	Geraldino, Bárbara Rodrigues
dc.contributor.referee	Amaro Filho, Sérgio Menezes
dc.degree.department	CCBS-Instituto Biomédico	pt_BR
dc.degree.grantor	Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO	pt_BR
dc.degree.level	Graduação	pt_BR
dc.degree.local	Rio de Janeiro, RJ	pt_BR
dc.degree.program	Bacharelado em Biomedicina-CCBS	pt_BR
dc.subject.cnpq	Outros	pt_BR
dc.subject.cnpq	Biomedicina	pt_BR
dc.subject.en	Alternative Splicing	pt_BR
dc.subject.en	Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive	pt_BR
dc.description.abstracten	Although chronic myelogenous leukemia (CML) has of the most successful therapeutic cases in oncology, resistance to treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI) remains a relevant clinical problem, because 20% to 30% of those patients will not get the expected responses to the drug treatment. Among the mechanisms of resistance already described, mutations in the tyrosine kinase domain (KD) of the chimeric BCR-ABL1 gene represent the most relevant mechanism - studies have shown that 40 to 80% of resistant patients have at least one modification in the sequence of this domain. In addition to mutations, a high occurrence of splicing variants such as deletions and insertions in the DK of non-responders was observed. One of the main deletions observed is the deletion of exon 7, whose frequency is approximately 30%; Another frequent change (62% in patients with chronic phase and 21% of patients in the blast crisis) is the insertion of 35 bp between exons 8 and 9 (INS35). However, unlike the point mutations, the prognostic value of these variants in the patients' response to treatment with tyrosine quinase inhibitors is not yet a consensus in the literature. In this study, samples from CML patients during treatment, diagnosis and healthy individuals were analyzed by Sanger sequencing. It was observed that in the groups with the best response to the inhibitor and in healthy individuals the frequency of appearance of these variants was lower than in patients with resistance to treatment. The presence of INS35 and deletion of exon 7 in the group of healthy individuals shows that these changes are not exclusive to CML and are probably variant isoforms of alternative splicing. However, it has been found that the deletion of exon 7 is associated with higher levels of BCR-ABL1 transcripts, but intriguingly, this deletion is not associated with the category of inhibitor failure, unlike the INS35 that presented a statistically significant frequency in patients in failure. At diagnosis, late responders had a higher frequency of deletion, corroborating the hypothesis that this alteration may be associated with a delay in achieving a satisfactory response to the inhibitor treatment.	pt_BR
dc.description.sponsordocumentnumber	n/a	pt_BR
dc.description.abstractpt	Apesar da leucemia mielóide crônica (LMC) ter um dos casos de maior sucesso terapêutico na oncologia, a resistência ao tratamento com inibidores tirosina quinase ainda é um problema de relevância clínica, cerca de 20 a 30% dos pacientes não obterão respostas esperadas ao medicamento. Dentre os mecanismos de resistência já descritos, as mutações no domínio tirosina quinase do gene quimérico BCR-ABL1 (DQ) representam o mecanismo mais relevante – estudos demonstraram que 40 a 80% dos pacientes resistentes apresentam alguma modificação na sequência desse domínio. Além de mutações, foi observada uma alta ocorrência de deleções e inserções no DQ de pacientes não-respondedores. Uma das principais deleções observadas é a deleção do éxon 7, cuja frequência é de aproximadamente 30%; outra modificação bastante frequente (62% nos pacientes em fase crônica e 21% de pacientes na crise blástica) é a inserção de 35 pb entre os exons 8 e 9 (INS35). No entanto, ao contrário das mutações pontuais, o valor prognóstico na resposta dos pacientes ao tratamento com inibidor tirosina quinase (ITK) destas alterações ainda não é consenso na literatura. Neste estudo foram analisados sequenciamentos por Sanger de amostras de pacientes de LMC durante ao tratamento, o diagnóstico e de indivíduos saudáveis. Foi observado que nos grupos de melhor resposta ao inibidor e em indivíduos saudáveis a frequência de aparecimento dessas variantes era menor do que em pacientes com resistência ao tratamento. A presença da INS35 e deleção do éxon 7 no grupo de indivíduos saudáveis evidencia que essas alterações não são exclusivas da LMC e tratam-se, provavelmente, de isoformas variantes de splicing alternativo. Entretanto, foi constatado que a deleção do éxon 7 está associada a níveis maiores de transcritos BCR-ABL1, mas intrigantemente, esta deleção não está associada à categoria de falha ao inibidor, ao contrário da INS35 que apresentou uma frequência estatisticamente significativa em pacientes em falha. Ao diagnóstico, pacientes respondedores tardios obtiveram maior frequência da deleção, corroborando com a hipótese de que essa alteração pode estar associada a uma demora a atingir resposta satisfatória à terapia. Palavras chaves: BCR-ABL1 , LMC, splicing alternativo, inserção, deleção.	pt_BR
dc.subject.pt	Processamento Alternativo	pt_BR
dc.subject.pt	Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva	pt_BR