Análises in silico de variantes genéticas e modelagem estrutural da proteína frataxina humana na Ataxia de Friedreich

Conceição, Loiane Mendonça Abrantes da

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dc.contributor.advisor	Mesquita, Joelma Freire de
dc.contributor.author	Conceição, Loiane Mendonça Abrantes da
dc.date.accessioned	2026-04-09T17:27:17Z
dc.date.available	2026-04-09T17:27:17Z
dc.date.issued	2025-02-14
dc.identifier.citation	CONCEIÇÃO, Loiane Mendonça Abrantes da. Análises in silico de variantes genéticas e modelagem estrutural da proteína frataxina humana na Ataxia de Friedreich. 2025. 100 f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular) – Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2025.	pt_BR
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/unirio/15019
dc.description.sponsorship	Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq	pt_BR
dc.language.iso	Portuguese	pt_BR
dc.rights	openAccess	pt_BR
dc.title	Análises in silico de variantes genéticas e modelagem estrutural da proteína frataxina humana na Ataxia de Friedreich	pt_BR
dc.title.alternative	In silico analyses of genetic variants and structural modeling of human frataxin protein in Friedreich’s ataxia	pt_BR
dc.type	masterThesis	pt_BR
dc.contributor.advisor-co	Pereira, Gabriel Rodrigues Coutinho
dc.contributor.referee	Mesquita, Joelma Freire de
dc.contributor.referee	Pereira, Gabriel Rodrigues Coutinho
dc.contributor.referee	Lacerda, Glenda Corrêa Borges de
dc.contributor.referee	Oliveira, Carlos Fernando Araujo Lima de
dc.contributor.referee	Santos, André Luis dos
dc.contributor.referee	Scherer, Nicole
dc.degree.department	CCBS	pt_BR
dc.degree.grantor	Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO	pt_BR
dc.degree.level	Mestrado Acadêmico	pt_BR
dc.degree.local	Rio de Janeiro, RJ	pt_BR
dc.degree.program	Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Celular	pt_BR
dc.subject.cnpq	GENÉTICA	pt_BR
dc.subject.cnpq	GENÉTICA HUMANA E MÉDICA	pt_BR
dc.subject.en	Frataxin	pt_BR
dc.subject.en	Friedreich Ataxia	pt_BR
dc.subject.en	In silico analysis	pt_BR
dc.description.abstracten	Friedreich's Ataxia (FRDA) is the most common among hereditary ataxias, characterized by progressive movement ataxia, loss of vibratory sensitivity and bone deformities, with a significant impact on the ability to perform daily activities. However, to date, effective treatments for FRDA have not yet been developed, highlighting the need for further studies. Missense mutations in the gene that encodes human frataxin (FXN), a protein responsible for regulating intracellular iron homeostasis, are associated with the development of FRDA. Such mutations result in FXN dysfunction, with consequent accumulation of mitochondrial iron and increased oxidative stress, culminating in the activation of neuronal cell death pathways. In this study, predictive analyses, structural modeling, and molecular dynamics were performed to characterize the effect of missense mutations in the human frataxin protein. In total, 226 genetic variants of FXN were compiled from a literature review and database search, of which only 18 had already been characterized. The predictive analysis showed a high rate of harmful and destabilizing predictions for FXN mutations, which mainly affect conserved residues that are possibly important for the protein's function. Furthermore, a complete, accurate and unprecedented three-dimensional model of the human FXN was generated. The generated model of the native protein was used as a basis for the construction of the genetic variants I154F and W155R, which were selected for the molecular dynamics (MD) study due to their more severe clinical potential. The DM pointed to changes in flexibility and essential dynamics of the N-terminal portion of the two variants, a region that corresponds to the FXN42, FXN56 and FXN78 domains, involved in the maturation of the protein. Our findings therefore suggest that the I154F and W155R mutations could affect the interaction profile in the FXN42, FXN56 and FXN78 domains, impacting the maturation of the protein, which is in line with the literature.	pt_BR
dc.degree.country	Brasil	pt_BR
dc.description.sponsordocumentnumber	N/a	pt_BR
dc.description.abstractpt	A Ataxia de Friedreich (FRDA) é a mais comum dentre as ataxias hereditárias, sendo caracterizados pela ataxia progressiva dos movimentos, perda de sensibilidade vibratória e deformidades ósseas, com impacto significativo na capacidade de realizar atividades diárias. No entanto, até o momento ainda não foram desenvolvidos tratamentos efetivos para a FRDA, evidenciando a necessidade de mais estudos. Mutações missense no gene que codifica a frataxina humana (FXN), proteína responsável pela regulação da homeostase do ferro intracelular, estão associadas ao desenvolvimento de FRDA. Tais mutações resultam em disfunção da FXN, com consequente acúmulo de ferro mitocondrial e aumento do estresse oxidativo, culminando em ativação de vias de morte celular neuronal. Nesse estudo, análises preditivas, modelagem estrutural e dinâmica molecular foram realizados para caracterizar o efeito de mutações missense na proteína frataxina humana. Ao todo, foram compiladas 226 variantes genéticas da FXN a partir de revisão de literatura e busca em bancos de dados, das quais apenas 18 já haviam sido caracterizadas. A análise preditiva apontou uma alta taxa de predições deletérias e desestabilizadoras para as mutações da FXN, que afetam principalmente resíduos conservados e possivelmente importantes para a função da proteína. Além disso, foi gerado um modelo tridimensional completo, acurado e inédito da FXN humana. O modelo gerado da proteína nativa foi utilizado como base para a construção das variantes genéticas I154F e W155R, que foram selecionadas para o estudo dinâmica molecular (DM) em função de seu potencial clínico mais severo. A DM apontou para alterações de flexibilidade e dinâmica essencial da porção N-terminal das duas variantes, região que corresponde aos domínios FXN42, FXN56 e FXN78, envolvidos na maturação da proteína. Nossos achados, sugerem, portanto, que as mutações I154F e W155R poderiam afetar o perfil de interação nos domínios FXN42, FXN56 e FXN78, impactando a maturação da proteína, o que está alinhado com a literatura.	pt_BR
dc.subject.pt	Frataxina	pt_BR
dc.subject.pt	Ataxia de Friedreich	pt_BR
dc.subject.pt	Análises in silico	pt_BR
dc.subject.decs	Frataxina	pt_BR
dc.subject.decs	Ataxia de Friedreich	pt_BR
dc.subject.decs	Simulação por Computador	pt_BR
dc.subject.decs	Simulação de Dinâmica Molecular	pt_BR